卵巢癌患者基因检测方式而

ESMO发布的Ⅲ期流行病学试验PAOLA-1研究成果的数据资料不仅证实了PARP消除剂（PARP inhibitor，PARPi）凯伊诺华为首贝伐珠他汀的方案可可用膀胱胰脏症状队内可维持化学治疗，两个预先指定的亚组量化[分别基于BRCAm完全和相异重新分配有缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）完全]的非典型结果将一个稍许无聊的形容词 “HRD”带进大家的关注区域。为此，我们将通过探究PARPi的药物功用特异性，看BRCA基因序列与HRD的联系。紧密结合最新的流行病学建模HRD特别测定的具体量化方法和流行病学效用。程玺 副教授，复旦大学附属医院妇产科主任医师 副教授，上海生物活性该学就会妇产科分就会主任，浦东新区医师该学就会妇产科学医师分就会主任 ，浦东新区医学就会妇产科专业主任就会青年主任，浦东新区医学就会涉外医疗研究成果就会青年主任，国际妇产科该学就会（IGCS）就会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等华尔街日报审稿专家。1. 从BRCA1/2基因序列说到PARPi的功用特异性PARP是重建DNA双链受损的极为重要酵素，当PARP消除剂选择性消除PARP酵素内源性的DNA双链受损重建除此大多时，尚未重建的DNA双链受损在DNA复制时将升华为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常相反两个除此大多完成重建，1）相异重新分配（homologous recombination，HR）除此大多；2）非相异下侧重建除此大多。相较于后者，HR除此大多由于常用的是妹妹生殖细胞上对应的尚未受损基因序列组作为模板完成精准复制，从而是一个高保真的重建除此大多，DSBs可以高效准确地得到重建。位于17号生殖细胞的BRCA1基因序列和13号生殖细胞的BRCA2基因序列，它们编码的BRCA是HR除此大多中就会的极为重要亚基之一，BRCA亚基特性的缺失就会致使HR除此大多不就会正常行驶，其中就会BRCA1/2特异性则是导致BRCA亚基特性缺失从而致使HR除此大多特性受损的常见主因。BRCA1/2特异性的细胞核就会启用非相异下侧重建系统会，这一除此大多是细胞核面临必需时采用的应急措施，常用非相异DNA快速地将DSBs重建，从而阻止进一步的毒害。这种极端的方式，由于采用非相异DNA重建，致使大量的基因序列重建误判，伤亡不就会得到正确重建，误判随之地积累，再一致使细胞核死亡。PARPi可通过这种协力窒息功用对BRCA基因序列有缺陷的膀胱胰脏症状发挥高效的生物活性功用，我们将这样的功用程序称之为“协力窒息”。PARPi在BRCA1/2特异性症状中就会的在多项研究成果中就会被证实。其中就会导致最大者轰动的是SOLO1研究成果，这是第一项评分PARPi（凯伊诺华）可用空投BRCA1/2特异性的更晚膀胱胰脏含有锂化学治疗后队内可维持化学治疗的随机、双盲、疗效相符合的国际多中就会心的大型Ⅲ期流行病学研究成果，其中就会BRCA1/2特异性作为研究成果入组的标准之一起到了正确抽样症状的功用。共达391由此可知更晚膀胱胰脏、腹腔胰脏和原发性腹膜胰脏症状按照2∶1的百分比分别拒绝接受凯伊诺华和疗效的化学治疗。拒绝接受化学治疗3镇凯伊诺华组中就会仍有60%的症状尚未起因传染病成效，疗效组中就会的百分比为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中就会位随访41个月末时，凯伊诺华组仍有超过一半的症状尚未复发，特别量化预报中就会位无成效生存期（PFS）来得疗效组延展36个月末。2.从BRCA基因序列到HRD的横跨晚在1990s就发掘出BRCA与病变乳腺胰脏和膀胱胰脏的三兄弟发病风险特别，之后的10多年的研究成果更是确立了BRCA在细胞核分化操作过程中就会对于公共安全生殖细胞的结构和有利于性的极为重要功用。起先我们用HRD来刻画具有BRCA1/2基因序列特异性的症状表现出新的不就会通过正确的HR路中来重建DSBs的完全。然而随着研究成果的全面性我们发掘出HR路中中就会其他基因序列的特异性、表征遗传的转变乃至一些现今不就会确认的特异性值得注意就会致使HRD，普遍存在HRD的细胞核将不就会正常重建DNA的受损，再一表现为基因序列组结构和为数的不有利于。2019年在ESMO筹备就会议上揭晓的Ⅲ期流行病学试验PAOLA-1的研究成果结果看出，队内有所区别贝伐珠他汀完成可维持化学治疗加用凯伊诺华将显着强化更晚膀胱胰脏症状（ITT群体）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组量化看出在其组织BRCA特异性（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD非典型（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中就会较之于贝伐珠他汀单药可维持化学治疗，贝伐珠他汀为首凯伊诺华组的群体PFS讨价还价更明显。此外，群体数据资料的量化看出在806名受试者中就会HRD非典型（PALOLA-1常用的是 Myriad新公司的基因序列瘢痕测定试剂盒My Choice HRD test，HRD积分小于42显然是HRD非典型）的症状有387由此可知（占到总群体48%），其中就会其组织BRCA1/2为特异性（tBRCAm）的症状有235由此可知（占到总群体29%），HRD非典型的非其组织BRCA1/2特异性（non-tBRCAm）的症状有152由此可知（占到总群体19%）。即通过测定HRD致使的基因序列不有利于性可必要预报额外达20%的症状，从PARPi中就会显着讨价还价的症状可从20%的BRCAm群体到50%的HRD群体。历年来发布的另一项Ⅲ期随机、双盲、疗效相符合流行病学试验PRIMA的研究成果结果值得注意归属于了针对HRD亚组的量化。通过Myraid新公司的My Choice HRD test说明症状普遍存在HRD的膀胱胰脏群体中就会，空投BRCA1/2特异性的症状拒绝接受尼拉诺华的中就会位PFS为22.1个月末，常用疗效的群体中就会位PFS为10.9个月末（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2尚未起因特异性的HRD症状拒绝接受尼拉诺华化学治疗的PFS为19.6个月末，疗效组为8.2个月末（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1群体量化结果基本一致，PRIMA研究成果再一入组的733由此可知症状计373由此可知（50.9%）症状普遍存在HRD。3. 风险评估相异重新分配重建有缺陷的生物标记物BRCA1/2基因序列的特异性以及症状对锂吗啡的一般来说可试图预报PARPi化学治疗敏感性的群体。此外，还可量化HR路中中就会特别基因序列的特异性充分利用预报PARPi的目的。2019年ASCO上发布的Ⅱ期流行病学试验TOPARP-B的研究成果数据资料提示HR路中中就会除BRCA1/2大多，几个极为重要基因序列如ATM、CDK12和PALB2值得注意可各有不同程度预报转移性不作为反击型胰脏（mCRPC）症状对PARPi的综合。2019年ESMO上揭晓的Ⅲ期流行病学试验PROfound研究成果数据资料看出空投BRCA1/2或ATM特异性的mCRPC症状，PARPi凯伊诺华与恩杂鲁胺或阿比特龙是种来得，主要研究成果起始站医学影像无成效生存期显着强化（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型基因序列特异性的量化中就会，看出BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等基因序列都可能与凯伊诺华延展PFS的特别。有研究成果看出，通过测定相异重新分配信号路中中就会各特别基因序列的特异性，可测定出新大达30%的胚系相异重新分配基因序列特异性（HRRm）。上述写道的通过测定上游基因序列特异性或者判读症状对锂吗啡的敏感性度来说明症状有否普遍存在HRD大多，另一种被称做基因序列瘢痕测定的方法可可用风险评估HRD致使基因序列不有利于的严重程度来预报症状对PARPi的。基因序列瘢痕测定主要大多三种程序设计：微阵列比较基因序列组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核酸基因型的基因组量化，以及基于特异性特质的基因组量化（mutational signatures）。现今量化方法于流行病学研究成果的两种基因序列瘢痕测定试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）大多为通过基于单核酸基因型（single nucleotide polymorphism，SNP）的基因组量化。Myraid新公司的myChoice HRD和Foundation新公司的FoundationFocusCDxBRCALOH大多是通过近似值基因序列组中就会的生殖细胞精神状态来对基因序列组的不有利于程度完成风险评估，差异在于各自的算法。Myraid新公司的myChoice HRD通过量化生殖细胞的3种精神状态——端粒的等位基因序列不连续性（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性遗失（loss of heterozygosity，LOH）以及大块段迁移（large-scale transition，LST），近似值LOH、TAI、LST三个指标在试样中就会出新现的为数，≥42分定义为HRD非典型。Foundation新公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过量化生殖细胞杂合性遗失占到整个基因序列组的百分比，≥16% LOH 定义为HRD非典型。须要指出新的是无论是Myraid还是Foundation，上述写道各自的基因序列瘢痕近似值结果大多就会紧密结合BRCA1/2基因序列的特异性完全，再一计算出来新针对HRD完全的风险评估。另外我们需要关注到即便常用基因序列瘢痕测定来风险评估基因序列组的完全也并非需要完全预报症状对于PARPi的一般来说。有关BRCA1/2的回复特异性或者二次特异性则特别强调了试样的时效性对于指导预报药物的极为重要含义。有研究成果报道所有起因锂耐药膀胱胰脏症状有近似于一半的百分比是由于在拒绝接受锂吗啡化学治疗的操作过程中就会出新现了BRCA特性的恢复。因此对首次量化的其组织完成基因序列瘢痕测定的结果不就会代表当前症状体内的完全。4. 阐述通过BRCA1/2基因序列的特异性或说明症状对于锂吗啡敏感性来预报PARPi的依旧是现今流行病学上最为行之必要的策略。我们也需要重视最新流行病学研究成果数据资料的应运而生，通过HRR特异性测定和基因序列瘢痕测定来中间体HRD完全可必要预报膀胱胰脏症状常用PARPi的。现今国内尚有经验证可必要预报PARPi的基因序列瘢痕测定试剂盒，但是其所的产品正在紧锣密鼓地开发中就会，有基于SNP完成基因组量化来充分利用对HRD的风险评估，也有试图通过以特异性特质的基因组量化为机遇。需要指出新无论常用何种程序设计来充分利用HRD测定，再一必然就会境遇严格设计的回顾性和/或前瞻性流行病学研究成果的验证。在等待数据资料的路上就会，我们并非情况下充作旁观者，探索诸如HRRm对于预报PARPi的功用值得注意就会有助于我们更好地理解HRD与PARPi的关系。