阿加曲班疗法急性缺血性卒中中国专家共识指南2021

卒里是严重危害人类健康的病因之一，较强很低胃癌率、很低残障率、很低致死率和很低复发率的特色，自此成为我国居民（相比较是农村人群）致死的首要病因，其里急性缺血性卒里（acute ischemic stroke，AIS）左右占总70%。现阶段AIS的外科手术原则是在外科手术小时窗内进行微血管溶栓和（或）血管内外科手术（endovascular therapy，EVT），并针对不同病因采取相应的外科手术采取措施，包括炎血小板聚集、炎微、消炎、降脂和康复外科手术等，以减少神经功能残障和改善病因HRS。 现阶段针对AIS胃癌早期炎微外科手术的种系统性研究看出，多数炎微类固醇虽在一定总体上可减少卒里复发率或减少深微血管血栓形成的很低风险，但同时会增加水肿事件的很低风险。在炎微类固醇里，哈巴曲班引述的水肿事件较少，且未见小分子诱导性血小板减少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的引述。鉴于此，哈巴曲班已年末在我国、韩国、韩国等国家所被批准用于AIS外科手术。 哈巴曲班由韩国科学家在1970年研发，是一种经微血管注射的如此一来微血酶炎病毒，较强即便如此更快、功用小时窄、水肿倾向小、无免疫原性等优点。20世纪80年代初在韩国首次用于外科手术外周淋巴闭塞性病因，后来被批准用于淋巴血栓形成、AIS和炎微血酶缺乏的血液透析病患者的炎微外科手术。2000年，哈巴曲班被美国食品和药剂管理委员会（Food and Drug Administration，FDA）批准用于预防和外科手术HIT，包括需要接曾受经皮静脉介入外科手术者。2005年，哈巴曲班获得里国人国家所药剂监督管理委员会批准用于外科手术AIS，并且作为二类药厂列入“十一五”国家所很低技术研究持续发展著手（863著手）。 尽管如此，现阶段对哈巴曲班在AIS针灸外科手术里的技术的发展仍存在着分歧，且在针灸实际里的使用经验相对来说不足。为促进针灸主治医师更加合理、准则地使用哈巴曲班，北京神经科学该学会第一一个组织欧美脑血管领域的专家学者参考近年来炎微外科手术具体范本与专家学者协商，全面复习哈巴曲班具体文献，并紧密结合欧美该药的实际技术的发展情况下，编写哈巴曲班外科手术AIS的里国人专家学者协商。外科手术建议书的引荐等级和证据水平根据此表1所列的标准加以衡量和AO，由哈巴曲班外科手术急性缺血性卒里里国人专家学者协商第一组的撰写第一组起草、此表决和修订了AO建议和无等级基于协商的通告，直至订下协商。 1 哈巴曲班的功用有助于和法医学结构上1.1 功用有助于哈巴曲班是一种如此一来的微血酶炎病毒，对基质的或与肿块紧密结合的微血核酸才可消除。该药不依赖于炎微血酶且不被赖氨酸核酸所代谢，可很低度选择性地与微血酶实际上可逆性紧密结合（消除指标Ki值左右39 nm）并灭活其核酸，进而消除由微血酶催化或诱导的反应，包括胶原形成、微血突变（Ⅴ突变、Ⅷ突变和ⅩⅢ 突变）再生、核酸C的再生以及血小板聚集，从而发挥其炎微功用（平面图1）。此外，哈巴曲班还有炎炎和炎病毒等炎微以外的药理功用。 1.2 法医学结构上 哈巴曲班是人工合成的左旋一氧化氮类似物，分子精确度527 Da，是一种低分子消除物。该药即便如此更快，功用小时窄，在较强正常清空率的个体里达致数学模型血药沸点的小时仅为1～3 h，且其沸点很低低呈类固醇沸点依赖性关系（透析振幅≥40µg·kg-1·min-1），类固醇清空核素为39～51 min，停药后部分再生微血酶小时（activated partial thromboplastin time，APTT）在2～4 h内无需恢复正常，故针灸上可通过APTT受控基因表达类固醇的透析振幅]。哈巴曲班的代谢不曾受肾功能制左右，而是由肝细胞的CYP3A4/5氧化酶代谢，代谢物为3-羟基-1，2，3，4-四氢腈环，主要通过胆道种系统经排泄排出，故在病患者肝功能不全时应加强受控。2 哈巴曲班服用途径和沸点、不良反应及预防 2.1 服用途径和沸点外科手术胃癌<48 h的AIS时，哈巴曲班引荐的服用沸点和方式为：初始每4 h给药10 mg，持续微血管内泵入，以适当的液体（引荐生理盐水）稀释，连续服用48 h；48 h后改为每12 h一次，每次10 mg，以适当的液体稀释（引荐生理盐水），微血管滴注持续小时≥3 h，连续5 d，总外科手术小时为7 d。2.2 不良反应哈巴曲班的不良反应主要是不同部位的水肿，其里水肿性脑梗死的发生率为1.2%，消化道水肿发生率为0.2%，脑水肿发生率为0.1%，另外，偶见过敏和过敏性休克（包括荨麻疹、呼吸困难、血压减少等）。 2.3 不良反应的预防 （1）AIS病患者合并糖尿病、很低血压[血压≤180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]、冠心病、HIT、肾功能不全时可技术的发展哈巴曲班，合并严重的肝细胞病因或肝功能异常病患者不建议技术的发展，以防止增加水肿很低风险。 （2）哈巴曲班应谨慎与溶栓、炎微、炎血小板聚集或降纤类固醇联合技术的发展，因与上述类固醇合用可造成水肿很低风险增加，如必须技术的发展时应注意减量，并进行严密的针灸（水肿症状）和实验室受控（如APTT）。 （3）建议服用最初2 h内受控APTT，应确定APTT在基线值1.5～3.0倍且＜100 s，以减少水肿很低风险。APTT受控应每日进行，沸点类固醇调整时应随时进行。 3 哈巴曲班在急性缺血性卒里针灸外科手术里的技术的发展3.1哈巴曲班单药外科手术1997年韩国进行的一项多里心、随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入了1 1 9 例胃癌5 d内的大淋巴粥样硬化性（large artery atherothrombotic，LAA）缺血性卒里病患者，哈巴曲班第一组给予微血管透析哈巴曲班60 mg/d，持续48 h，然后微血管透析20 mg，每日2次，持续5 d；安慰剂对照第一组则微血管透析山梨醇。研究结果看出，与安慰剂对照第一组相比，哈巴曲班第一组28 d时的整体病况改善（韩国昏迷量此表、主观症状量此表和日常生活能力量此表）更为显著（54.2% vs 23.7%）；亚第一组分析看出胃癌48 h内接曾受哈巴曲班外科手术者的整体病况改善率很低于胃癌48 h后接曾受外科手术者（66.7% vs 41.4%）；水肿不良事件在外科手术第一组和安慰剂对照第一组里的发生率均较低（1/60和2/59）。该研究首次证实了哈巴曲班外科手术LAA所致AIS的和安全性。随后韩国、里国人的回顾性观察研究也得出了类似结果。近期一项韩国全国的回顾性观察研究引述，经倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）后，将胃癌1 d内的淋巴粥样硬化性AIS病患者分为哈巴曲班外科手术第一组（2289例）和对照第一组（2289例），并进行了分析，结果发现哈巴曲班第一组与对照第一组出院时mRS评分无显著差异（OR 1.01，95%CI 0.88～1.16），水肿并发症的发生率亦无显著差异（3.5% vs 3.8%，P =0.58），提示哈巴曲班尽管使用安全，但对淋巴粥样硬化性AIS的早期HRS并无额外获益。 一项韩国标准卒里登记研究回顾性评价了哈巴曲班外科手术心源性卒里的有效性和安全性，研究共纳入2529例病患者，分别使用哈巴曲班、小分子和无炎微外科手术。结果看出，与无炎微外科手术第一组相比，哈巴曲班第一组有减少里型卒里（NIHSS 11～22分）病患者的针灸严重总体和致死率的趋势，提示哈巴曲班对里型心源性卒里可能有效。 另外，还有一些研究也证明了哈巴曲班的安全性和有效性，但因其并非专门针对心源性卒里病患者，样本量较小，且不是标准的种系统性研究，故证据精确度不很低。 迄今为止，哈巴曲班在腔隙性卒里（小淋巴闭塞性）方面的研究不多，一项针对非心源性卒里的回顾性研究的亚第一组分析结果提示，哈巴曲班可在一定总体上促进腔隙性卒里病患者的神经功能恢复，与LAA亚型病患者相比略优，出院时腔隙性卒里病患者mRS评分按其分值大小分布的比例是0分（14.5%）、1分（29.7%）、2分（19.6%）、3分（22.5%）、4分（12.3%）、5分（1.4%），而LAA亚型病患者则是0分（10.2%）、1分（17.2%）、2分（20.5%）、3分（16.7%）、4分（21.9%）、5分（11.2%）、6分（2.3%）。不过上述研究样本量小、观察小时窄，其结论有待更很低精确度的研究进一步验证。 鉴于缺血性卒里是HIT的常见神经种系统并发症之一，有研究者对两项哈巴曲班外科手术HIT所致AIS的前瞻性研究进行了事后分析（960例），将纳入病患者分为哈巴曲班外科手术第一组（767例）和对照第一组（193例），其里外科手术第一组接曾受微血管透析哈巴曲班（2 µg·kg-1·min-1），并调整APTT达致基线值的1.5～3倍。结果看出，与对照第一组相比，哈巴曲班外科手术第一组新发缺血性卒里的发生率（OR 0.31，95%CI 0.10～0.96，P =0.041）和卒里具体致死率（OR 0.18，95%CI 0.03～0.92，P =0.039）均显著减少，且在外科手术期间未发生水肿事件。现阶段尚缺乏哈巴曲班外科手术其他原因或不明原因所致缺血性卒里的研究数据[29]。 引荐意见： ①对于淋巴粥样硬化性急性缺血性卒里病患者，建议在其胃癌48 h内启动哈巴曲班外科手术（强引荐，里等精确度证据）。 ②对于小分子诱导性血小板减少症所致急性缺血性卒里，建议可选择哈巴曲班作为炎微外科手术类固醇（非小分子类）之一（强引荐，里等精确度证据）。 ③对于轻-里型心源性急性缺血性卒里病患者，可考虑给予哈巴曲班外科手术[弱（限定条件）引荐，低精确度证据]。 ④对于小淋巴闭塞性急性缺血性卒里病患者，可视情形（如为了改善长期HRS）使用哈巴曲班外科手术[弱（限定条件）引荐，低精确度证据]。 ⑤对于其他原因或不明原因所致急性缺血性卒里病患者，不建议常规使用哈巴曲班外科手术（无等级基于协商的通告）。3.2 哈巴曲班联合服用3.2.1 炎血小板类固醇 一项欧美单里心回顾性研究比较了哈巴曲班与阿司匹林联用是否比单用阿司匹林更有益于A I S病患者的早期结局，其里单用阿司匹林第一组10 51例，哈巴曲班+阿司匹林联合外科手术第一组434例。单用阿司匹林第一组的外科手术建议书为阿司匹林300 mg/d，联合外科手术第一组的建议书为在阿司匹林100 mg/d的基础上加用①哈巴曲班60 mg/d，连续2 d，然后改为20 mg/d，总外科手术小时≤4周，或②持续哈巴曲班20 mg/d，外科手术小时≤4周。研究结果看出，单用阿司匹林第一组和联合外科手术第一组均未观察到症状性脑水肿；两第一组病患者出院时NIHSS评分均较本第一组外科手术前显著减少；两第一组间出院时的NIHSS评分变化（较外科手术前）无显著性差异（P =0.059）。在轻型卒里（NIHSS≤4分）亚第一组里，哈巴曲班第一组出院时的NIHSS评分较本第一组外科手术前更很低（P =0.002），而阿司匹林第一组NIHSS评分则较外科手术前明显下降（P <0.0 01）。在里型卒里（NIHS S 5～15分）亚第一组里，两第一组病患者出院时NIHSS评分均较外科手术前均显著减少（均P <0.001），两第一组间出院时的NIHS S评分变化（较外科手术前）无显著性差异（P =0.059）。上述结果提示，哈巴曲班与阿司匹林联合外科手术里型AIS有效且安全，且与很低沸点阿司匹林单药治果相当，但对轻型AIS的治果可能劣于后者。近来欧美另一项回顾性研究（502例）则引述了哈巴曲班与双重炎血小板外科手术（dual antiplatelet therapy，DAPT）对NIHSS≤10分的轻型后循环缺血性卒里病患者早期神经功能恶化（earlyneurological deterioration，END）的。 其里哈巴曲班的建议书为6 0 mg/d，连续透析2 d，随后每天透析20 mg或30 mg，持续2～5 d；DAPT建议书为氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，持续7 d。研究结果看出，与单用DAPT外科手术第一组（467例）比较，哈巴曲班联合DAPT第一组（35例）未发生END（PSM前：0 vs 6.2%，P =0.250；PSM后：0 vs 5.9%，P =0.298）；从基线检查到住院7 d后的NIHSS评分亦显著减少（P =0.032），但该差异在PSM后未达统计学意义（P =0.369）；所有病患者均未出现症状性颅内水肿，此表明哈巴曲班与DAPT窄期联合技术的发展对急性轻型后循环缺血性卒里安全且有效。与之类似，韩国的一项回顾性研究也引述了哈巴曲班与DAPT联合技术的发展外科手术急性（胃癌≤48 h）穿支淋巴梗死的。在该研究里，病患者被分为哈巴曲班+阿司匹林+氯吡格雷（argatroban，aspirin and clopidogrel，AAC）第一组和哈巴曲班+阿司匹林（argatroban and aspirin，AA）两第一组，哈巴曲班的用法为60 mg/d连续使用2 d，随后20 mg/d连用5 d；阿司匹林单次负荷量200 mg，随后100 mg/d外科手术；氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d外科手术，以上三种类固醇总疗程均为7 d。结果看出AAC第一组卒里进展（入院7 d的NIHSS评分较入院时升很低≥2分）发生率显著低于AA第一组。另一项韩国的研究则回顾分析了哈巴曲班联合炎血小板类固醇外科手术AIS和TIA的安全性，所有入第一组病患者（341例）均接曾受哈巴曲班60 mg/d+西洛他唑200 mg/d+氯吡格雷75 mg/d（75%入第一组者氯吡格雷单次负荷量300 mg，其余25%则初始沸点为75 mg/d），66%的入第一组者在哈巴曲班外科手术后开始连续微血管注射小分子[里位小时5 d（1～26 d）]，西洛他唑和氯吡格雷这两种炎血小板类固醇的里位持续小时为12 d（2～30 d）。结果看出，入第一组病患者里重度、里度和轻度颅外水肿分别发生了1例（0.3%）、3例（0.9%）和4例（1.2%），无症状性颅内水肿发生，研究再次证实了哈巴曲班与炎血小板类固醇联合技术的发展的安全性。 引荐意见： ①对于里型缺血性卒里（NIHSS 5～15分）且低水肿很低风险的病患者，建议给予哈巴曲班联合阿司匹林外科手术[弱（限定条件）引荐，里等精确度证据]。 ②对于急性穿支淋巴梗死或后循环梗死病患者，建议可谨慎选用哈巴曲班联合双重炎血小板外科手术（阿司匹林联合氯吡格雷）进行外科手术，但须注意水肿很低风险[弱（限定条件）引荐，低精确度证据]。 3.2.2 微血管溶栓和血管内外科手术 为了探究哈巴曲班与rt-PA联合技术的发展的安全性和有效性，欧美国家所开展了一系列哈巴曲班联合r t-PA外科手术急性卒里（argatroban with recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke，ARTSS）的多里心研究。ARTSS-1是一项开放标签的探索性研究，旨在分析哈巴曲班联合微血管注射rt-PA的安全性。该试验纳入了6 5 例A I S病患者，责任血管为大脑里淋巴M1或M2段、颈内淋巴终末端、大脑后淋巴P1或P2段近端、椎淋巴远端或基底淋巴，NIHSS里位数为13分，58例病患者（89%）在rt-PA注射1 h内给予哈巴曲班微血管团注3～5 min（100 μg / k g），随后微血管滴注（1µg·kg-1·min-1）48 h，并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%），在胃癌2～2 4 h内利用TCD或CTA评估是否血管再通。该研究里4例病患者发生脑水肿（6.2%，95%CI 1.7%～15.0%），其里3例为症状性水肿（4.6%，95%CI 0.9%～12.9%）；7例病患者（10%）在胃癌7 d内致死；在2 h受控期内，TCD检查看出29例（61%）病患者血管再通，其里19例（40%）为实际上再通，10例（21%）为部分再通。该研究结果此表明，对颅内淋巴近端血管闭塞所致里型AIS，哈巴曲班联合微血管rt-PA溶栓外科手术安全，且可能较单纯微血管溶栓外科手术血管再通率更很低。 ARTSS-2作为一项随机探索性研究，旨在检验哈巴曲班联合微血管rt-PA溶栓外科手术AIS的有效性和安全性。90例病患者被随机分为单纯rt-PA第一组（29例）、rt-PA+低沸点哈巴曲班第一组（30例）和rt-PA+很低沸点哈巴曲班第一组（31例）。低沸点哈巴曲班外科手术建议书为100 μg/kg微血管团注3～5 min，随后微血管滴注1 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的1.75倍；很低沸点哈巴曲班外科手术建议书为100 μg/kg微血管团注3～5 min，随后微血管滴注3 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的2.25倍。结果看出，对照第一组、低沸点第一组和很低沸点第一组的症状性脑水肿发生率分别为3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）；低沸点、很低沸点、低沸点+很低沸点哈巴曲班第一组mRS 0～1分的OR（95%CI）分别为1.17（0.57～2.37）、1.27（0.63～2.53）和1.34（0.68～2.76），以上三第一组哈巴曲班辅助外科手术优于单用r t-PA的概率分别为67%、74%和80%。该研究结果此表明哈巴曲班与rt-PA联合技术的发展安全，并提示rt-PA与哈巴曲班联合服用较单用rt-PA有潜在优势。 美国一项针灸Ⅱ期、单臂、可行性和安全性ARTSS-淋巴外科手术（ARTSS-arterial therapy in stroke，ARTSS-IA）研究里，对10例由颅内前后循环大血管闭塞所致AIS病患者进行了标准沸点rt-PA微血管溶栓，且在胃癌6 h内桥接EVT，微血管溶栓期间 哈巴曲班微血管团注3～5 min（100 μg/kg），随后微血管滴注（3 µg·kg-1·min-1）12 h，并调整APTT至其基线值的2.25倍左右（±10%）。研究结果看出，9例（90%）病患者血管造影示血管再通（TICI≥2b级），其里7例为实际上再通（TICI 3级）；所有病患者无症状性颅内水肿、全身水肿或EVT并发症；胃癌90 d时，6例（60%）病患者的mRS为0～2分，无病患者致死。该研究结果提示，对于接曾受rt-PA微血管溶栓和EVT的AIS病患者，微血管溶栓期间联合哈巴曲班可行，血管再通率较很低且较安全。 在韩国一项研究里，Kim等共纳入302例大血管闭塞8 h内行EVT的病患者，其里182例接曾受机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）+哈巴曲班外科手术，外科手术建议书为在MT后迅速给予哈巴曲班微血管团注3～5 min（100 μg/kg），随后微血管滴注（3 µg·kg-1·min-1）24 h，并调整APTT值达致其基线值的1.75～2.25倍（±10%），120例仅接曾受MT外科手术。结果看出，与MT第一组相比，MT+哈巴曲班第一组在24 h和7 d内血管再闭塞的发生率均显著减少（2.5% vs 6.0%，P =0.018；4.2% vs 8.2%，P =0.020），而两第一组之间的并发症（如脑水肿）发生率则无显著差异，此表明MT术后技术的发展哈巴曲班可防止靶淋巴再闭塞，且不增加水肿很低风险。 引荐意见： ①对于需要微血管溶栓的急性缺血性卒里病患者，应视其病情严重总体和水肿很低风险等情况下，在充分权衡外科手术所带来的获益和很低风险后，于rt-PA注射1 h内给予哈巴曲班外科手术，首先微血管团注3～5 min（100 μg/kg），随后微血管滴注（1 µg·kg-1·min-1），并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%）[弱（限定条件）引荐，里等精确度证据]。 ②对于由颅内大血管闭塞所致急性缺血性卒里病患者，在接曾受机械取栓或桥接外科手术（微血管溶栓+机械取栓）时，建议视同①情况下，在充分权衡外科手术所带来的获益和很低风险后，于取栓后或微血管溶栓后给予哈巴曲班外科手术，并调整APTT至其基线值的1.75～2.25倍（±10%）[弱（限定条件）引荐，低精确度证据]。