Nature：“瘦素”为何有利于减肥？魔剪CRISPR破解20年谜题

这一重磅重大突破于4年底18日该网站发表文章在《Nature》科学杂志。来自于塔夫茨大学医学院的脊髓研究者者借助“魔剪”技术开发CRISPR，在小鼠下丘脑区域注意到一个脊髓电路，声称其正是leptin高度集中老年人、肝炎的直接靶标。与此同时，他们还揭示了leptin诱发食欲的两种不同必要。围绕leptin的谜题虽然围绕leptin的研究者已经为老年人、肝炎疑虑带来了改变，但是该分子的临床研究运用仍然受限。依然以来，研究者者们都希望可以挖掘leptin在老年人、肝炎里的潜力。当leptin或者受体失调，较难引发暴饮暴食，从而降低老年人、2型号肝炎的后果。然而，额外补足leptin却不能放射治疗这类结核病，因为大多数老年人者都总称leptin反抗体质（原因未知），所以限制了leptin的临床研究无疑。虽然leptin受体在多种脊髓细胞内里传达，但是多年的研究者依然未曾注意到响应leptin分子必要的特定脊髓元。到底普遍存在这一类特殊脊髓元？科学界对此依然普遍存在争议。“如果找足足leptin作用的真正机理，研究者将很难卓有成效。” 塔夫茨医学院脊髓科学助理教授Dong Kong表示道，“现在，我们的研究者却说了最大的疑问——leptin如何兼职？leptin反抗如何形成？这些解析有效地leptin成为一种相当有临床研究意义的分子，用于反抗老年人、肝炎。”颠覆大众文化论点在寻找leptin作用目标的过程里，Dong Kong制作组抓住了一个值得注意的注意到——leptin以独立于胰岛素的方式忽略1型号肝炎，从而成功继续前进了leptin敏感性的疑虑。他们以成年小鼠（不老年人）为静态号，借助链脲仓大肠杆菌（streptozotocin，破坏胰腺细胞内、阻止胰岛素、leptin传达）其都会肝炎，并记录病危小鼠的大脑活动。结果表明，小鼠下丘脑里的AgRP脊髓元（一类饥渴敏感细胞内）相当活跃。研究者人员推测，由链脲仓大肠杆菌其都会的leptin缺乏都会启动时AgRP脊髓元。随后的研究者也声称了这一假设——瘦素可以诱发AgRP脊髓元，并快速力挽狂澜肝炎！事实上，AgRP脊髓元被认为是leptin的直接机理并不是“新鲜事”。很早之前就已有这一假说，但是因为研究者者们借助当时广为流传的Cre-LoxP基因编辑技术开发敲除AgRP脊髓元里的leptin受体，并没有出现类似于leptin缺失引发的老年人或者肝炎疑虑。所以，多数研究者者放弃了这一论点。现在，Dong Kong制作组重燃信心，他们借助CRISPR基因编辑技术开发特异性敲除年轻成年小鼠的AgRP脊髓元leptin受体，出现了不一样的结果：AgRP脊髓元缺失leptin受体后，小鼠较难发生老年人和肝炎疑虑，同时很大程度上削弱了leptin反抗老年人、肝炎的积极作用。这意味着，AgRP脊髓元确实是管控leptin作用的主要细胞内。Leptin诱发AgRP 脊髓元的必要除了揭示leptin作用的主要目标，Dong Kong制作组还却说了一个症结，即leptin诱发AgRP 脊髓元的必要。他们总共注意到了两种不同的通路：1）pre-synaptic必要，大脑里重要的-HT脊髓递质GABA负责管控AgRP脊髓元，从而影响leptin对于摄取蜂蜜的紧急响应。2）post-synaptic必要，对ATP敏感的钾离子通道是leptin作用于AgRP脊髓元（意在管控血压、能量平衡）的关键要素。这一系列结果有效地注意到引发老年人、leptin反抗等疑虑的分子必要，从而为放射治疗提供新的注意到和思路。原始中有：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.